Генетика и молекулярная биология

Поведение влияет также и на работу генов в течение жизни организма. Эта тема подробно развивается в статье Джина Робинсона (Gene E. Robinson) из Иллинойского университета (University of Illinois at Urbana-Champaign) с соавторами. В работе рассматривается взаимосвязь между генами и социальным поведением животных, причем особое внимание уделено тому, как социальное поведение (или социально-значимая информация) влияет на работу генома. Это явление начали в деталях исследовать сравнительно недавно, но ряд интересных находок уже сделан.

Когда самец зебровой амадины (Taeniopygia guttata) — птицы из семейства ткачиковых — слышит песню другого самца, у него в определенном участке слуховой области переднего мозга начинает экспрессироваться (работать) ген egr1. Этого не происходит, когда птица слышит отдельные тона, белый шум или любые другие звуки — это специфический молекулярный ответ на социально-значимую информацию.

Песни незнакомых самцов вызывают более сильный молекулярно-генетический ответ, чем щебет старых знакомцев. Кроме того, если самец видит других птиц своего вида (не поющих), активация гена egr1 в ответ на звук чужой песни оказывается более выраженной, чем когда он сидит в одиночестве. Получается, что один тип социально-значимой информации (присутствие сородичей) модулирует реакцию на другой ее тип (звук чужой песни). Другие социально-значимые внешние сигналы приводят к активации гена egr1 в других участках мозга.

Как ни странно, тот же самый ген играет важную роль в социальной жизни у рыб. «Элементы» уже писали о сложной общественной жизни и недюжинных умственных способностях аквариумной рыбки Astatotilapia burtoni (см.: Рыбы обладают способностью к дедукции, «Элементы», 30.01.2007). В присутствии доминантного самца-победителя подчиненный самец блекнет и не проявляет интереса к самкам. Но стоит удалить высокорангового самца из аквариума, как подчиненный стремительно преображается, причем меняется не только его поведение, но и окраска: он начинает выглядеть и вести себя как доминант. Преображение начинается с того, что в нейронах гипоталамуса включается уже знакомый нам ген egr1. Вскоре эти нейроны начинают усиленно производить половой гормон (gonadotropin-releasing hormone, GnRH), играющий ключевую роль в размножении.

Белок, кодируемый геном egr1, является транскрипционным фактором, то есть регулятором активности других генов. Характерной особенностью этого гена является то, что для его включения достаточно очень кратковременного внешнего воздействия (например, одного звукового сигнала), и включение происходит очень быстро — счет времени идет на минуты. Другая его особенность в том, что он может оказывать немедленное и весьма сильное влияние на работу многих других генов.

egr1 — далеко не единственный ген, чья работа в мозге определяется социальными стимулами. Уже сейчас понятно, что нюансы общественной жизни влияют на работу сотен генов и могут приводить к активизации сложных и многоуровневых «генных сетей».

Это явление изучают, в частности, на пчелах. Возраст, в котором рабочая пчела перестает ухаживать за молодью и начинает летать за нектаром и пыльцой, отчасти предопределен генетически, отчасти зависит от ситуации в коллективе (см.: Выявлен ген, регулирующий разделение труда у пчел, «Элементы», 13.03.2007). Если семье не хватает «добытчиков», молодые пчелы определяют это по снижению концентрации феромонов, выделяемых старшими пчелами, и могут перейти к сбору пропитания в более молодом возрасте. Выяснилось, что эти запаховые сигналы меняют экспрессию многих сотен генов в мозге пчелы, и особенно сильно влияют на гены, кодирующие транскрипционные факторы.

Очень быстрые изменения экспрессии множества генов в ответ на социальные стимулы выявлены в мозге у птиц и рыб. Например, у самок рыб при контактах с привлекательными самцами в мозге активизируются одни гены, а при контактах с самками — другие.

Взаимоотношения с сородичами могут приводить и к долговременным устойчивым изменениям экспрессии генов в мозге, причем эти изменения могут даже передаваться из поколения в поколение, то есть наследоваться почти совсем «по Ламарку». Данное явление основано на эпигенетических модификациях ДНК, например на метилировании промоторов, что приводит к долговременному изменению экспрессии генов. Было замечено, что если крыса-мать очень заботлива по отношению к своим детям, часто их вылизывает и всячески оберегает, то и ее дочери, скорее всего, будут такими же заботливыми матерями. Думали, что этот признак предопределен генетически и наследуется обычным образом, то есть «записан» в нуклеотидных последовательностях ДНК. Можно было еще предположить культурное наследование — передачу поведенческого признака от родителей к потомкам путем обучения. Однако обе эти версии оказались неверными. В данном случае работает эпигенетический механизм: частые контакты с матерью приводят к метилированию промоторов определенных генов в мозге крысят, в частности генов, кодирующих рецепторы, от которых зависит реакция нейронов на некоторые гормоны (половой гормон эстроген и гормоны стресса — глюкокортикоиды). Подобные примеры пока единичны, но есть все основания полагать, что это только верхушка айсберга.

Глюкокортикоиды угнетают эозинофилопоэз и вызывают апоптоз зрелых эозинофилов крови, и тем самым снижают содержание эозинофилов в крови вплоть до полной анэозинофилии (отсутствия в пробе крови эозинофильных лейкоцитов).

Глюкокортикоиды также оказывают мощное противовоспалительное действие. Они тормозят активность различных разрушающих ткани ферментов — протеаз и нуклеаз, матриксных металлопротеиназ, гиалуронидазы, фосфолипазу А2 и др., тормозят синтез простагландинов, кининов, лейкотриенов и других медиаторов воспаления из арахидоновой кислоты. Они также понижают проницаемость тканевых барьеров и стенок сосудов, тормозят экссудацию в очаг воспаления жидкости и белка, миграцию лейкоцитов в очаг (хемотаксис) и пролиферацию соединительной ткани в очаге, стабилизируют клеточные мембраны, тормозят перекисное окисление липидов, образование в очаге воспаления свободных радикалов и многие другие процессы, играющие роль в осуществлении воспаления.

Также глюкокортикоидам свойственно мощное противоаллергическое действие. Оно также осуществляется многими разными механизмами: понижением продукции IgE-иммуноглобулинов, повышением гистамин-связывающей (гистаминопексической) способности крови, стабилизацией мембран тучных клеток и уменьшением высвобождения из них медиаторов аллергии, понижением чувствительности периферических тканей к гистамину и серотонину с одновременным повышением чувствительности к адреналину и др.

Боль-тягостное ощущение, отражающее психофизиологическое состояние человека, которое возникает под влиянием сверхсильных или разрушительных раздражителей. Биологическое и физиологическое значение боли состоит в том, что она сигнализирует о наличии повреждающего фактора, о необходимости его устранения или снижения его действия.
Боль возникает при раздражении рецепторов боли (ноцицепторов), которые представляют собой свободные нервные окончания двух типов: механоноцицепторы и хемоноцицепторы. Механоноцицепторы реагируют на механическое смещение живой ткани — уколы, растяжение и т.п.; они расположены в коже, слизистых оболочках, на поверхностях суставных сумок, фасций. Нервная импульсация от них проходит главным образом по волокнам группы А — дельта. Хемоноцицепторы реагируют на воздействие химических, так называемых альгогенных, веществ, нарушающих окислительные процессы в тканях (простагландины Е и F2, гистамин, кинины, субстанция П и др.). Многие из них вырабатываются в организме в норме, но при различных патологических процессах (например, при воспалении) их выработка резко возрастает, приводя к увеличению выделения нейромедиатора болевой импульсации и тем самым к усилению боли. Локализуются хемоноцицепторы также в коже, слизистых оболочках и во внутренних органах (преимущественно в стенках мелких артерий); импульсацию передают по волокнам группы С.
Через задние корешки болевые импульсы поступают в нейроны задних рогов спинного мозга. От этих нейронов, помимо нервных связей с мотонейронами спинного мозга, формируются два комплекса восходящих путей болевой импульсации: специфические лемнисковые пути (спиноталамический, спиноцервикальный) через медиальную петлю до нейронов задних вентральных ядер таламуса с последующей передачей в соматосенсорную кору; неспецифический экстралемнисковый комплекс путей, не имеющий строго очерченных границ (спиноретикулярные, спинотектальные, спинобульботаламические пути), с несколькими промежуточными переключениями — в ретикулярной формации среднего мозга, гигантоклеточном ядре, центральном сером веществе, гипоталамусе и интраламинарных ядрах таламуса с последующими проекциями на лимбические структуры, соматосенсорную, ассоциативные и другие зоны коры больших полушарий головного мозга. В результате создается системная интегративная многокомпонентная болевая реакция организма. В частности, болевая импульсация, идущая к мотонейронам, обусловливает формирование защитной двигательной реакции: импульсация, идущая к гипоталамусу, — отрицательные эмоции и вегетативно-гормональные реакции, импульсы к соматосенсорной коре формируют болевое ощущение, к фронтальной коре — мотивации, направленные на устранение болевого раздражителя. Одновременно активизируются компенсаторные процессы в организме, наблюдаются разнообразные вегетативные реакции (повышение АД, учащение пульса и дыхания, перестройка обмена веществ, улучшение трофики тканей).
Специфичность путей проведения болевой чувствительности способствует формированию особых видов боли. Так, при ушибе области локтевого сустава с раздражением локтевого нерва может возникнуть резкая боль по ходу этого нерва дистальнее места травмы — в предплечье и кисти. Это так называемая проецируемая боль. Аналогично происходит возникновение боли и при сдавлении задних корешков спинномозговых нервов при повреждении межпозвоночных дисков. Болевые ощущения при этом проецируются в те участки тела, которые иннервируются ущемленным корешком. Во всех этих случаях боль вызывается прямым раздражением нервного волокна, а не соответствующих нервных окончаний.
Несколько иной механизм возникновения так называемой отраженной боли (рис. 2). Болевые сигналы от внутренних органов иногда приводят к болевым ощущениям не только в них, но и на некотором расстоянии от них в поверхностных областях тела. например, боли в сердце отражаются в груди и на медиальной поверхности руки. Формирование такого болевого ощущения всегда происходит на той части периферии, которая обслуживается тем же сегментом спинного мозга, что и пораженный внутренний орган (см. Захарьина — Геда зоны). Это обстоятельство используется в диагностических целях, поскольку взаимоотношения между внутренними органами и дерматомами известны.
Помимо ноцицептивной системы в организме существует антиноцицептивная система, образованная структурами центрального серого околоводопроводного вещества, гипоталамуса, ядра шва, ретикулярной формации среднего мозга, таламуса, претектального ядра, черной субстанции, некоторых участков соматосенсорной коры и др. Электростимуляция этих структур вызывает состояние аналгезии, при которой болевая нервная импульсация пре- или постсинаптически блокируется нейрохимическим путем — в результате выделения серотонина, катехоламинов, эндогенных опиоидных (эндорфины, энкефалины, динорфины) или неопиоидных (нейротензин. холецистокинин, кальцитонин, ангиотензин и др.) пептидов. Одновременно эти вещества тормозят выделение нейромедиаторов болевой импульсации. Взаимодействие ноцицептивной и антиноцицептивной систем формирует выработанный эволюцией, генетически заданный, биологически целесообразный и функционально-подвижный порог боли, который в здоровом организме адекватен действию лишь непосредственно вредоносных раздражителей. Искусственная стимуляция антиноцицептивной системы (путем акупунктуры, введения наркотиков и др.) или снижение активности ноцицептивной системы (путем новокаинизации, разрушения ноцицептивных путей и др.) вызывает исчезновение болей при сохранении патологического процесса или очага (см. Обезболивание, Рефлексотерапия, Функциональная нейрохирургия).
Диагностическое значение боли как симптома болезни или патологического процесса неоднозначно. В ряде случаев анализ особенностей боли по различным ее характеристикам (локализации, интенсивности, иррадиации, периодичности, продолжительности и др.) позволяет с высокой степенью достоверности предположить определенное заболевание, например стенокардию (Стенокардия), язву двенадцатиперстной кишки (см. Язвенная болезнь), плеврит, мочекаменную болезнь (при почечной колике), Мигрень и др. С другой стороны, во многих случаях обосновывать диагноз особенностями боли весьма затруднительно, т.к. боль является субъективным симптомом с выраженными индивидуальными различиями ее восприятия.
Объективная оценка Б. у человека затруднена. Интенсивность болевых ощущений зависит от личностных особенностей больного, его психологического настроя, эмоционального фона, обстановки, в которой больной находится. Сильные мотивации, усилия воли самого больного, переключающие внимание, например, на интеллектуальную деятельность, могут уменьшить или даже полностью подавить ощущение Б. При нарушениях психики (некоторые формы шизофрении, обширное поражение лобных долей головного мозга, алкогольное опьянение) возможны нарушения болевой чувствительности, безболевое течение тяжелых патологических состояний (инфаркт миокарда, прободная язва желудка, перелом кости и др.). Известно также врожденное отсутствие чувства Б. (аналгия).
В описании пациентов болевые ощущения по их характеру могут быть острыми, тупыми, режущими, колющими, жгучими, давящими (сжимающими), ноющими, пульсирующими, По продолжительности и периодичности они могут быть постоянными, пароксизмальными, связанными с временем суток, сезонами года, физической нагрузкой, позой тела, с определенными движениями (например, с дыханием, ходьбой), приемом пищи, актами дефекации или мочеиспускания и т.д., что позволяет заподозрить локализацию и характер патологии, вызывающей боль. Диагностическое значение имеют и особенности сопутствующих боли эмоциональных реакций, например чувство страха смерти, сопровождающее загрудинные Б. при стенокардии, инфаркте миокарда, тромбоэмболии легочных артерий.
Определенную диагностическую ориентацию дает разграничение соматалгий, т.е. болей, обусловленных раздражением волокон соматических нервов, и вегеталгий (симпаталгий), возникающих при вовлечении в патологический процесс чувствительных волокон вегетативной иннервации. Соматалгии (постоянные или пароксизмальные) локализованы в зоне иннервации периферических нервов или корешков и обычно не сопровождаются вегетативными нарушениями или последние (при очень интенсивной боли) имеют генерализованный характер (общая потливость, повышение АД, учащение пульса и др.).
При вегеталгии расстройства вегетативных функций наблюдаются как правило и имеют нередко локальный характер, выражаясь местными спазмами периферических сосудов, изменениями кожной температуры, «гусиной» кожей, нарушением потоотделения, трофическими расстройствами и т.д. Иногда вегеталгии достигают степени каузалгии (Каузалгия), нередко с отраженными болями по типу реперкуссии (Реперкуссия) с появлением болей в зонах Захарьина — Геда. Возможно появление болей в одной половине тела (гемиалгия), что наблюдается, в частности, при поражении таламуса. Высокую частоту реперкуссии с появлением боли в зонах, отдаленных от пораженного органа, следует иметь в виду при дифференциальной диагностике заболеваний внутренних органов, сосудов, костей, суставов. например, при инфаркте миокарда (Инфаркт миокарда) возможны Б. не только в области грудины с иррадиацией в левую руку, но и Б. в грудном отделе позвоночника, Б. в нижней челюсти, в области лба, в правой руке, в области живота (абдоминальная форма) и т.д. При всем разнообразии проявлений болевой реперкуссии суммарная характеристика Б. помогает выделить черты, типичные или нетипичные для какого-либо процесса в области внутренних органов. например, расслаивающая Аневризма аорты по многим характеристикам Б. сходна с инфарктом миокарда, но распространение Б. вдоль позвоночника с иррадиацией в ноги, характерное для расслаивающей аневризмы, не типично для инфаркта миокарда.
Поведение больного во время болевых пароксизмов также имеет диагностическое значение. например, при инфаркте миокарда больной старается лежать неподвижно, больной с приступом почечной колики мечется, принимает различные позы, чего не наблюдается при сходной локализации Б. у больного с поясничным радикулитом.
При заболеваниях внутренних органов Б. возникает как следствие нарушений кровотока (стенокардия, тромбоз брыжеечной или почечной артерии, атеросклеротическое стенозирование брюшной аорты и др.); спазма гладкой мускулатуры внутренних органов (язвенная болезнь желудка, холецистит); растяжение стенок полых органов (желчного пузыря, почечной лоханки, мочеточника); распространение воспалительного процесса на участки, снабженные чувствительной иннервацией (на париетальную плевру, брюшину и т.д.). Поражение вещества мозга не сопровождается Б., она возникает при раздражении оболочек, венозных синусов, интракраниальных сосудов. Патологические процессы в легком сопровождаются Б. лишь при их распространении на париетальную плевру. Сильные Б. возникают при спазме сосудов сердца. Б. в пищеводе, желудке и кишечнике часто возникает при спастическом их состоянии или растяжении. Патологические процессы в паренхиме печени, селезенки, почек не вызывают боли, если они не сопровождаются острым растяжением капсулы этих органов. Боль в мышцах возникает при ушибах, миозите, судорогах, нарушениях артериального кровообращения (в последних случаях Б. протекает по типу симпаталгий). При поражении надкостницы и костных процессах Б. имеют чрезвычайно мучительный характер.
Необходимо иметь в виду, что болевые ощущения при заболеваниях внутренних органов могут длительно не возникать и лавинообразно нарастать лишь при инкурабельной стадии процесса (например, при злокачественных новообразованиях). После излечения соматического заболевания возможны стойкие болевые ощущения, связанные с последствиями поражения нервных стволов, ишемическими их изменениями, спаечным процессом, изменением функционального состояния узлов преганглионарной вегетативной иннервации, а также с психогенной фиксацией болевого переживания.
Устранение боли как одного из наиболее тягостных для больного проявлений болезни относится к первоочередным задачам, решаемым врачом в процессе определения лечебной тактики. Лучшим вариантом является ликвидация причины боли, например удаление инородного тела или опухоли, сдавливающей нерв, вправление вывиха и т.д. Если это невозможно, предпочтение отдают воздействиям на те звенья патогенеза, с которыми связана боль, например прием щелочей для купирования боли при язве двенадцатиперстной кишки, нитроглицерина — при стенокардии, спазмолитиков (см. Спазмолитические средства) и холинолитиков (см. Холиноблокирующие средства) — при печеночной и почечной коликах и т.д. При неэффективности или невозможности причинной и патогенетической терапии прибегают к симптоматическому лечению боли с помощью аналгезирующих средств (Аналгезирующие средства), эффект которых может быть усилен одновременным применением нейролептических средств (Нейролептические средства) или транквилизаторов (Транквилизаторы). Однако при неуточненном характере соматического заболевания, особенно при неясных болях в животе, применение анальгетиков противопоказано из-за возможного видоизменения клинической картины, затрудняющего диагноз болезни, при которой может быть показано срочное хирургическое вмешательство (см. Острый живот). При локальных болях, в т.ч. при некоторых невралгиях, иногда целесообразна Анестезия местная. При упорных изнуряющих болях у больных с хроническими болезнями и низкой эффективности анальгетиков применяют симптоматическое хирургическое лечение Б. — радикотомию, хордотомию, трактотомию и другие методы.